Формирование полка было завершено 6 августа 1708 года. Полк состоял из гренадерских рот Воронежского, Пермского, Вологодского, Великолуцкого, Черниговского, Нарвского и Рязанского пехотных полков (полк составляли два батальона) под названием гренадерского Энсберга полка.

По завершении формирования полк вошел в состав армии Шереметева; являлся непосредственным участником Северной войны. В 1709 году полк совершил поход в Восточную Пруссию, где участвовал в штурме и взятии Эльбинга, а в 1711 году принял участие в Прутском походе. С 19 ноября 1712 года полк стал именоваться гренадерским полком Кампенгаузена, а с 13 ноября того же года – Муромским полком. 

В 1735 году Муромский полк, находясь в составе отряда генерал-лейтенанта Леонтьева, совершил поход в Крым. В 1736 году этот полк, назначенный в армию Миниха, вновь двинулся на юг и после штурма Перекопа вступил в Крым, где в течение трёх месяцев скитался по безводным степям, участвуя во взятии Козлова и Бахчисарая.

Последующие три года Муромский полк провёл на Украинской линии и охранял российские границы от набегов татар. В 1741 году из состоявших в ротах гренадер была сформирована особая гренадерская рота. Во время русско-шведской войны 1742-1743 годов  Муромский полк охранял побережье Финского залива от неприятельских десантов. 27 января 1747 года Муромский полк был приведён в трёхбатальонный состав с двумя гренадерскими ротами. В 1748 году полк был отправлен на берега Рейна, но в боевых действиях не участвовал.

В 1757 году полк принял участие в Семилетней войне и после осады Мемеля участвовал 19 августа в сражении при Гросс-Егерсдорфе. 14 августа 1758 года в сражении при Цорндорфе Муромский полк геройски отбил кавалерийскую атаку Зейдлица и потерял 38 офицеров и 589 нижних чинов. В 1760 году полк принимал участие в походе на Берлин и был награждён двумя серебряными трубами с надписью «В знак победы города Берлина, 28 сентября 1760 г.». В 1761 году Муромский полк участвовал во взятии Кольберга.

В царствование императора Петра III Муромский полк назывался с 25 апреля по 5 июля 1762 года пехотным генерал-майора Вернеса полком. По вступлении на престол императрицы Екатерины II Муромский полк был приведён 14 января 1763 года в состав двух батальонов с артиллерийской командой. В 1769 году Муромский полк с отличием действовал против турок при Хотине, Ларге, Кагуле и при штурме крепости Журжи. Затем батальон полка участвовал 1 октября 1787 года в сражении при Кинбурне и «с отличным мужеством выбил неприятеля из окопов».

В 1798 году полк в составе корпуса генерала Римского-Корсакова принимал участие в Швейцарском походе. Полк совершил с  Суворовым Итальяно-Швейцарский поход. 14 сентября 1799 года полк был неожиданно атакован французами, но, несмотря на тройное превосходство сил неприятеля, в течение неских часов сдерживал натиск противника и штыками пробился к Эглизау. На следующий день полк выдержал тяжёлый бой у Цюриха и отступил за реку Глат, потеряв в два дня 37 офицеров и 573 нижних чинов. При отступлении 14 сентября, когда 1-я мушкетёрская рота была окружена французами, рядовой Емельянов, видя тяжёлое положение, взял знамя у смертельно раненого знаменщика, оторвал от древка и скрылся с ним в лесу. Будучи взят в плен, Емельянов хранил знамя у себя на груди и по освобождении из плена представил его в полк; за этот подвиг рядовой Емельянов был произведён в подпоручики.

31 марта 1801 года император Александр I возвратил полку название Муромского и привёл его в состав трёх батальонов.

Муромцы принимали участие в кампании 1806-1807 годов. Полк, находясь в корпусе Беннигсена, участвовал с отличием в сражениях при Пултуске, под Гейльсбергом, Прейсиш-Эйлау и Фридландом. 28 февраля 1811 года Муромский мушкетерский полк был назван Муромским пехотным.

Во время Отечественной войны 1812 года Муромский полк входил в состав 1-й Западной армии и участвовал 5 августа в сражении у Смоленска. В Бородинском бою  муромцы были выдвинуты совместно с полками 3-й пехотной дивизии к Багратионовым флешам и своим стремительным наступлением во фланг французам опрокинули в 10 1/2 часов утра их части, уже занявшие флеши. Затем в течение дня Муромский полк неоднократно отбивал атаки французов на флеши и Семёновский редут. Позднее Муромский полк участвовал в сражениях при Тарутине и Красном и 13 апреля 1813 года за «новые опыты мужества» был пожалован «гренадерским походом».

В кампании 1813 года муромцы участвовали в сражениях при Люцене, Бауцене и Кульме, где полк потерял 17 офицеров и 505 нижних чинов; 6 октября 1813 года под Лейпцигом Муромский полк атаковал деревню Пробстгейде.

Муромцы участвовали в русско-турецкой войне. 30 мая 1829 года при Кулевче 2-й батальон Муромского полка, находясь в авангарде генерал-майора Отрощенко, был окружён у с. Мадарду неприятелем и после ожесточённого сопротивления «изрублен турками». Только 80 нижних чинов со знаменем успели пробиться через неприятельские ряды. Затем 1-й батальон участвовал 6 июля в бою на р. Камчике, перешёл через Балканы и находился при взятии Адрианополя. В ознаменование подвигов мужества, оказанных в эту войну, Муромский полк был пожалован 6 апреля 1830 году «гренадерским походом».

В 1831 году Муромский полк принял участие в усмирении польского мятежа. В мае вел борьбу с повстанцами в Беловежской пуще, а в августе участвовал в боях у м. Крынки и Мендзиржец. Высланный в конце августа для преследования корпуса Ромарино Муромский полк принял участие в делах у Ополе и во Вржеловецком лесу. 6 декабря 1831 году полку за участие в войне 1831 года были пожалованы знаки на кивера с надписью «3а отличие».

       

В 1849 году муромцы участвовали в походе в Венгрию, где принимали участие в бою у села Гастели и в осаде крепости Коморна. С началом Крымской войны муромцы храбро сражались с неприятельскими армиями. 

В 1855 году полк был переведён на Корабельную сторону Севастополя и с двумя батальонами Черниговского пехотного полка составил гарнизон Волынского и Селенгинского редутов и Забалканской батареи. 26 мая, при штурме союзниками передовых укреплений левого фланга оборонительной линии, Муромский полк после геройского сопротивления очистил редут и батарею, потеряв 33 офицеров и 1533 нижних чинов. После этого штурма остатки полка были сведены в батальон и назначены в резерв. В июле Муромский полк был укомплектован и 9 августа занял куртину на Корабельной стороне, между 2-м бастионом и Малаховым курганом. При штурме 27 августа Малахова кургана Муромский полк, несмотря на тройное превосходство сил неприятеля, удержал за собой куртину и только вечером отступил на Северную сторону, потеряв 13 офицеров и 422 нижних чинов. За геройскую службу в Севастополе 1, 2, 3 и 4-му батальонам были пожалованы 30 августа 1856 года Георгиевские знамена.

     

В июне 1862 года великий князь Вячеслав Константинович был назначен шефом Муромского полка. В 1863 году Муромский полк принял участие в усмирении польского мятежа в Варшавской губернии, находясь в многочисленных стычках с повстанцами. 10 января 1863 года командир Муромского полка полковник Козлянинов, убеждая в деревне Циолкове мятежную толпу разойтись, отделился от полка и был убит ударом топора по голове.

   

19 февраля 1879 года, по случаю кончины великого князя Вячеслава Константиновича, шефом полка был назначен его отец великий князь Константин Николаевич. 7 апреля того же года был сформирован 4-й батальон. 6 августа 1908 года, в день 200-летнего юбилея, Муромскому полку было пожаловано новое Георгиевское знамя.