Еще при князе Иване III основными направлениями внешней политики России стали: балтийское (северо-западное), литовское (западное), крымское (южное), а также казанское и ногайское (юго-восточное). 

Основной задачей России было объединение русских земель. Это открывало новые возможности и для внешнеполитической деятельности. После присоединения к Москве Пскова и Смоленска при Василии III основными направлениями становятся юго-восточное, восточное и западное. 

Правление Ивана Грозного было отмечено активной внешнеполитической деятельностью, выражавшейся войнами России практически со всеми ее соседями. В середине XVI века наиболее важной была проблема взаимоотношений с татарскими государствами: Крымским, Казанским и Астраханским ханствами, преграждавшими Русскому государству доступ к важнейшим торговым путям: Казанское – к волжскому, Астраханское – к Каспию, Крымское – в Черное море. Кроме того, крымские и казанские татары совершали набеги на русские земли, разоряя их и уводя в рабство многие тысячи пленников. Сильнейшим среди трех государств было Крымское ханство. Справиться с воинственными крымцами, даже учитывая техническое превосходство русской армии, было непросто. Поход в далекий Крым, через степи, где господствовала татарская конница, был бы несомненной авантюрой. Кроме того, что крымские ханы имели многочисленное и умелое войско, за их спиной стояла могущественная османская империя. Потому в конфликтах с Крымом Россия придерживалась оборонительной тактики, заставляя крымцев тратить силы и время на преодоление мощных засечных черт.

Иной была ситуация в отношениях с Казанским ханством, к освобождению от ханской зависимости стремились народы Поволжья – марийцы, мордва и чуваши. Решение проблемы подчинения Казанского и Астраханского ханств было возможно двумя путями: либо посадить в этих ханствах своих ставленников, либо завоевать их. После ряда неудачных дипломатических и военных попыток подчинить Казанское ханство в 1552 году 150-тысячное войско Ивана Грозного осадило Казань, которая представляла тогда первоклассную военную крепость. Чтобы облегчить задачу взятия Казани, в верховьях Волги (в районе Углича) была сооружена деревянная крепость, которую в разобранном виде сплавили вниз по Волге до впадения в неё реки Свияги.

Здесь, в 30 км от Казани, был возведён город Свияжск, ставший опорным пунктом в борьбе за Казань. Работы по сооружению этой крепости и осадных приспособлений возглавил талантливый мастер Иван Григорьевич Выродков. Осада Казани велась с 20 августа по 1 октября. Способ осады состоял в том, что русские вокруг города поставили деревянные туры на колёсах и всё ближе и ближе приближались к стенам города. 

Между тем крымский хан Девлет-Гирей хотел помочь Казани и напасть на Москву с юга, но был отбит от Тулы. Русские войска были измотаны длительной осадой. К осаждавшим войскам из Москвы привезли крест, в который была вделана частичка Животворящего Древа. Их дух заметно ободрился, конец длительной осаде положило сооружение под руководством Выродкова минных подкопов. 1 октября 1552 года в результате взрыва 48 бочек пороха, заложенных в подкопы, была разрушена часть стены Казанского кремля. Через проломы в стене русские войска ворвались в город. Хан Ядигир-Магмет был взят в плен. Впоследствии он крестился, получил имя Симеон Касаевич, стал владельцем Звенигорода и активным союзником царя. Покорение Казанского ханства подчинило русской державе значительное пространство на восток до Вятки и Перми, а на юг – до Камы, и открыло путь дальнейшему движению русских. Целью Московского государства было подчинение своей власти всех остатков бывшей Золотой Орды. 

Следующим покорённым ханством стало Астраханское. Астраханское ханство было в руках ногайских князей, к которым принадлежал и Ядигир-Магмет, последний хан казанский. В Астрахани ханом был Ямгурчей. Он дружил с Девлет-Гиреем и нанёс оскорбление московскому послу. За это весной 1554 года в Астрахань было направлено русское войско под начальством князя Пронского-Шемякина и Вешнякова. Они изгнали Ямгурчея и посадили там другого ногайского хана Дербыша, но уже в качестве московского подручника и оставивши при нём русское войско. Дербыш уже через год сошёлся с Девлет-Гиреем и начал открытую войну против Москвы, но в марте 1556 года русские, находившиеся в Астрахани с головою Черемисиновым, разбили и прогнали Дербыша. Астрахань была непосредственно присоединена к Московскому государству, и туда были назначены московские наместники. Это завоевание передало московской державе огромные степи Поволжья, и вся Волга от истока до устья вошла во владение Москвы. В 1557 г. Чувашия и большая часть Башкирии добровольно вошли в состав России. Зависимость от России признала Ногайская Орда (тоже образовавшаяся после распада Золотой Орды). Расширялись связи России с народами Северного Кавказа и Средней Азии. Присоединение Казани и Астрахани открыло возможность для продвижения в Сибирь. 

Богатые купцы-промышленники Строгановы получили от Ивана IV грамоты на владение землями по реке Тоболу. На свои средства они сформировали отряд в 840 (по другим данным, 600) человек из вольных казаков во главе с Ермаком Тимофеевичем.

В 1581 г. Ермак со своим войском проник на территорию Сибирского ханства, а спустя год разбил войска хана Кучума и взял его столицу Кашлык (Искер). Несмотря на разгром, Кучум не прекратил сопротивления и постоянно нападал на отряд Ермака. Весной следующего года Ермак продолжил свой поход. Везде Ермаку сопутствовала удача, везде добывал он царю новых данников. Но численность отряда уменьшилась уже до 300 человек, и далее продолжать поход было невозможно, так как их постоянно окружали мелкие отряды татар. И тогда Ермак посылает гонцов за подмогой к Строгановым и к царю. Прочитав присланную грамоту, Иван Грозный был очень обрадован. Простил казакам все их прошлые провинности, хвалил Ермака и всех его людей и велел по церквям служить молебны. Гонцов царь пожаловал деньгами, сукном, указал послать в Сибирь казакам большое жалованье, а Ермаку — богатую шубу со своего царского плеча, серебряный ковш и дорогие доспехи. Еще велел величать Ермака князем Сибирским и снарядил в помощь казакам двух воевод с 500 стрельцами, которые прибыли к Ермаку 1 марта 1583 года. А в 1585 году, попав в засаду, Ермак погибает.

Однако с появлением новых русских войск и поселенцев были заложены Тюмень (1586), Тобольск (1587) и другие города и крепости. После понесенных поражений Кучум ушел в Среднюю Азию, а Сибирское ханство окончательно распалось (1598). Присоединение Сибири Поволжья в целом имело положительное значение для и народов этого региона. Они вошли в состав государства. Население присоединённых земель должно было платить оброк мехом – ясак. 

Оставалось обезопасить южные границы государства – завоевать Крым. Это было намного труднее, чем покорение Казани и Астрахани, но дело всё-таки возможное. Удаче этого предприятия помешало возникновение разногласий между советниками царя. Одни из них считали, что следует, не отвлекая ничем сил, обратиться исключительно на Крым и уничтожить Крымское ханство.  Иван Васильевич решил предпринять такую попытку, но это привело к неудаче. Малочисленные войска, посылаемые против Крыма, не смогли одолеть татар. С целью укрепления южных границ России от набегов крымского хана в середине ХVI в. была построена Тульская засечная черта – оборонительная линия, состоявшая из завалов леса (засек), в промежутках между которыми ставили деревянные крепости (остроги), закрывавшие для татарской конницы проходы в засеках.